COVID-19 et anticoagulants en dose thérapeutique / COVID-19 and anticoagulants in therapeutic dose

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats qu'il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux dans le contexte de la crise sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d'informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, sur l'évaluation de la qualité méthodologique des études et sur une appréciation du niveau de preuve scientifique par paramètre clinique d'intérêt, ainsi que sur la consultation de cliniciens avec différentes spécialités et expertises, le processus ne repose pas entièrement sur les normes habituelles à l'INESSS. Dans les circonstances d'une telle crise de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données, qu'elles soient de nature scientifique ou contextuelle, susceptibles de lui faire modifier cette réponse. PRÉSENTATION DE LA DEMANDE: La COVID-19 est une maladie causée par le virus SARS-CoV-2 qui infecte préférentiellement les cellules qui expriment à leur surface l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (de l'anglais ACE 2) [Letko et al., 2020; Zhou et al., 2020a] présente majoritairement dans le tractus respiratoire, mais aussi le tube digestif, les reins et le cœur [Zou et al., 2020; Li et al., 2003]. Une fois le virus à l'intérieur de la cellule, toute la machinerie cellulaire et le matériel protéique et génomique sont détournés en faveur de la production de protéines virales puis de la réplication de l'ARN qui sont nécessaires à la fabrication de nouvelles copies du virus [Fehr et Perlman, 2015]. Dès les premiers signes d'infection, la réponse immunitaire innée constitue une barrière essentielle contre les dommages liés à la multiplication virale. Déclenchée par la reconnaissance de signatures moléculaires virales ou cellulaires, cette réponse converge vers la production de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires ainsi que d'interférons de type I, une étape qui permet notamment le recrutement d'autres cellules immunitaires puis la mobilisation et la coordination de la réponse nécessaire pour contenir et enrayer l'infection. MÉTHODOLOGIE: La stratégie de recherche et le repérage des documents tirés de la littérature scientifique ont été réalisés par un conseiller en information scientifique en utilisant notamment les mots clés suivants : anticoagulant, heparin, enoxaparin, COVID-19, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2. La stratégie est disponible à l'annexe A. Un repérage hebdomadaire de la littérature scientifique par un conseiller en information scientifique a été effectué depuis la mise en place de la stratégie de veille en mars 2020. Bases de données consultées (à partir du 17 mars 2020, mise à jour 30 novembre 2021): PubMed, MEDLINE, Embase, EBM Reviews (Cochrane Database of Systematic Reviews), plateforme medRxiv, ClinicalTrials. Autres sources de données (à partir du 17 mars 2020, mise à jour 30 novembre 2021) : Agences de santé publique (Québec, Canada, France), agences d'évaluation des technologies en santé et sites web de ministères de la santé d'autres pays dont le système de santé se compare à celui Canada (p.ex. Royaume-Uni, Australie, Belgique, France), Organisation mondiale de la santé (OMS), Centers for disease control aux ÉtatsUnis (CDC), sociétés savantes reconnues dans le domaine de l'infectiologie (p.ex. Infectious Diseases Societies of America) et la pédiatrie (p.ex. Société canadienne de pédiatrie, American Academy of Pediatrics). Les monographies de produits génériques ont également été consultées. Les mots clés tels que héparine de faible poids moléculaire, héparine non fractionnée, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, édoxaban ont été utilisés dans le moteur de recherche Google et les deux premières pages ont été consultées. La sélection à partir du titre et du résumé des documents permettant de répondre aux questions d'évaluation, repérés par la recherche bibliographique, a été effectuée par un seul professionnel scientifique. La sélection à partir de la lecture complète des articles scientifiques a été faite par un professionnel scientifique et les inclusions et exclusions validées par un second. RÉSULTATS: Depuis l'instauration en mars 2020 de la recherche systématique en continu de la littérature scientifique sur les médicaments à visé thérapeutique, 79 340 notices ont été recensées dont 606 études cliniques où l'intervention étudiée portait sur des anticoagulants. De ce nombre, dix études de type ECRA8 [Goligher et al., 2021; Inspiration Investigators, 2021; Lawler et al., 2021; Lopes et al., 2021; Marcos et al., 2021; Oliynyk et al., 2021; Perepu et al., 2021; Sholzberg et al., 2021; Spyropoulos et al., 2021; Lemos et al., 2020], dont deux ECRA multiplateformes [Goligher et al., 2021; Lawler et al., 2021], ont été retenues selon la population étudiée. Héparine de faible poids moléculaire ou héparine non fractionnées en dose thérapeutique chez des patients hospitalisés en raison de la COVID-19 sans besoin d'oxygénothérapie ou sous oxygène à faible débit. DISCUSSION: Alors que l'usage d'anticoagulants à dose thromboprophylactique est rapidement apparu comme une composante essentielle des standards de soins à prodiguer aux patients hospitalisés en raison de la COVID-19 et des risques thrombotiques accrus, la publication de nouvelles données scientifiques a permis un nouvel éclairage sur la place de l'anticoagulothérapie en dose thérapeutique dans la prise en charge globale des patients atteints de la COVID-19 à différents stades de la maladie. Au terme des travaux de l'INESSS, en ce qui concerne les personnes atteintes de la COVID-19 dont l'état de santé requiert une hospitalisation, dix études de type ECRA ont été répertoriées. Il ressort de l'état actuel des connaissances que huit études permettaient de comparer l'efficacité d'une dose thérapeutique à une dose thromboprophylactique ou intermédiaire d'HFPM ou HNF, une étude permettait de comparer l'efficacité d'une dose intermédiaire à une dose thromboprophylactique d'HFPM (énoxaparine) et qu'une étude permettait de comparer l'efficacité d'une dose thérapeutique de rivoraxaban à une dose thromboprophylactique d'HFPM ou HNF. Chez des personnes atteintes de COVID-19 hospitalisées sans oxygénothérapie ou sous oxygène à faible débit, l'état actuel des connaissances scientifiques suggère que l'usage d'une dose thérapeutique d'HFPM ou HNF, comparativement à une dose thromboprophylactique ou intermédiaire, a une influence favorable sur l'évolution clinique. L'usage d'une dose thérapeutique de ce type d'anticoagulant est en effet associé à une augmentation statistiquement significative du nombre de participants en vie n'ayant pas eu recours à une thérapie de support d'organe (support cardiovasculaire ou respiratoire), avec un nombre de sujets à traiter pour éviter un évènement de 27. Ces données ont été confirmées par une seconde étude qui rapporte que l'usage d'une dose thérapeutique d'HFPM ou HNF est associé à une diminution statistiquement significative du nombre de participants atteints de thromboembolie veineuse ou artérielle ou décédés après 30 jours, avec un nombre de sujets à traiter pour éviter un évènement de huit. Par ailleurs, selon une troisième étude, l'usage d'une dose thérapeutique d'HFPM ou HNF est associé à une diminution statistiquement significative de la mortalité, avec un nombre de sujets à traiter pour éviter un décès de 18. Ces résultats vont dans le sens de ceux tirés d'une revue systématique avec méta-analyse qui rapporte que l'usage d'une dose thérapeutique ou intermédiaire d'HFPM ou HNF, comparativement à une dose thromboprophylactique, est associé à une diminution statistiquement significative du risque d'évènement thrombotique quel que soit le niveau de sévérité de la COVID-19 des patients hospitalisés (RC : 0,55 ; [IC 95 %: 0,42; 0,72]) ainsi que chez les patients hospitalisés à un stade sévère à l'amorce du traitement (RC : 0,66 ; [IC 95 %: 0,45; 0,98]) [Kow et al., 2021]. Enfin, selon l'état actuel des connaissances, l'usage d'une dose thérapeutique de rivoraxaban, comparativement à une dose thromboprophylactique d'HFPM ou HNF, n'influence pas favorablement l'évolution clinique, la durée d'hospitalisation, ou la mortalité chez cette population.

Tromboprofilaxis farmacológica frente a no trombofilaxis para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 / Pharmacological thromboprophylaxis versus no thrombophylaxis for the treating hospitalized patients with COVID-19

INTRODUCCIÓN: La evidencia actual muestra que la infección por el SARS-CoV-2 progresa en diferentes etapas. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se observan en una proporción significativa de los pacientes frágiles, aproximadamente después de la segunda semana desde la infección, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino también con la respuesta del huésped.1 Desde el inicio de la pandemia se ha observado un alto número de eventos tromboembólicos venosos en pacientes hospitalizados por COVID-19 críticamente enfermos.3 Paralelamente, los niveles elevados de dímero D han sido reconocidos como un sello distintivo de las infecciones graves por COVID-19 y están fuertemente asociados con los riesgos de desarrollar el SDRA, el ingreso a la unidad de cuidados intensivos y a la muerte.4 Existe una interacción compleja entre la liberación de citocinas proinflamatorias, el aumento de la disfunción/daño endotelial y la posible coagulopatía inducida por sepsis durante la fase aguda de la enfermedad, que en casos graves puede aumentar el riesgo de trombosis.5 El aumento de las características protrombóticas de COVID-19 probablemente se deba a hipoxemia grave y prolongada que estimula la trombosis, a la elevación de citocinas en pacientes críticamente enfermos y a un presunto papel de los fenómenos trombóticos pulmonares locales. Se presume que la disfunción endotelial pulmonar protrombótica conduce a una inflamación aguda grave (a través de la liberación de complemento y citocinas) y la activación de la coagulación sanguínea con micro trombosis vascular que desencadena una coagulopatía más severa, lo que podría conducir a una coagulación intravascular diseminada (CID).5 Si esto está relacionado o no con un estado protrombótico específico asociado con COVID-19 es posible, pero aún no existe certeza suficiente. Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de anticoagulantes para el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Las conclusiones del presente informe se sustentan en el análisis de los siguientes dominios: Efectos en la Salud: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica (link), se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas vivas. Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.6 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. 7,9-11 Se seleccionaron "Mortalidad", "eventos tromboembólicos" y "sangrado mayor" como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Para confeccionar las conclusiones sobre el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: No se identificaron revisiones sistemáticas vivas que contengan información actualizada acerca del uso de anticoagulantes en dosis de tromboprofilaxis frente al NO uso de anticoagulantes en pacientes hospitalizados con COVID-19. Sin embargo, consideramos que el cuerpo de evidencia que sustenta el uso de anticoagulantes en dosis profilácticas para pacientes hospitalizados cursando enfermedades agudas, aplica a pacientes hospitalizados por COVID-19. Se identificaron dos revisiones sistemáticas vivas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe y que contienen información actualizada acerca la comparación entre dosis e intensidades de anticoagulación en pacientes hospitalizados con COVID-19: Se identificaron 6 ECA que incluyeron 4677 pacientes hospitalizados por COVID-19 en los que se comparó la utilización de anticoagulantes en dosis profilácticas (ej, enoxaparina 40mg al día) contra dosis intermedias (ej. enoxaparina 1 mg/kg al día) o completas (ej. enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día. CONCLUSIONES: Las complicaciones tromboembólicas en pacientes con COVID-19 son relativamente frecuentes. Para pacientes hospitalizados con afecciones médicas agudas, incluyendo pacientes con COVID-19, las pautas actuales recomiendan utilizar medidas de tromboprofilaxis frente a no usarlas. En relación con la intensidad o la dosis de anticoagulantes, el cuerpo de evidencia disponible muestra con moderada certeza, que los anticoagulantes en dosis intermedias (ej. enoxaparina 1mg/kg por día) o dosis completas (ej. enoxaparina 1mg/kg cada 12hs) probablemente no reducen la mortalidad en comparación con dosis profilácticas (ej. enoxaparina 40mg por día o heparina sódica 5000 UI cada 12hs). Las dosis completas de anticoagulantes probablemente reduzcan el riesgo de eventos tromboembólicos, pero a expensas de un aumento en el riesgo de sangrados mayores. Los anticoagulantes de administración parenteral, como las heparinas utilizadas en pacientes hospitalizados (heparina de bajo peso molecular y heparina no fraccionada), se encuentran disponibles en Argentina y aprobados por ANMAT para la prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes hospitalizados. Debido a que el uso de anticoagulantes en dosis intermedias o completas es la práctica habitual es el uso de heparina de bajo peso molecular, en contraposición con las dosis profilácticas para las que puede utilizarse heparina no fraccionada, el costo comparativo del uso de dosis en mayor intensidad o completa frente a la dosis profiláctica resulta elevado. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia relevadas entregan recomendaciones en contra del uso de anticoagulantes en dosis intermedias o completas que no tienen sospecha o confirmación de tromboembolismo venoso.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 9 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 9, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 23 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 15 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 15, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 6 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 23 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 23, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 8 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 24 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 24, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 15 protocolos.

Anticoagulación parenteral en el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Parenteral anticoagulation in the treatment of patients with COVID-19

ACTUALIZACIÓN AL 26 DE JUNIO DE 2020: Desde la última actualización del presente reporte breve (20 de mayo de 2020) hasta el momento actual, se sigue difundiendo información en medios internacionales acerca de nuevos resultados de investigaciones sobre el uso de anticoagulantes parenterales en pacientes con COVID-19. En tal sentido, como parte de los reportes breves que viene publicando el IETSI, es necesario actualizar y revisar la evidencia disponible del uso de anticoagulantes parenterales, como las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), en pacientes con COVID-19, sea como tratamiento o profilaxis en cualquier contexto clínico de la enfermedad (ambulatorio, hospitalario y/o la UCI). Se realizó una búsqueda bibliográfica rápida de la literatura (hasta el 26 de junio de 2020) en relación a la eficacia y seguridad del tratamiento anticoagulante en el tratamiento de pacientes adultos con COVID-19. Se debe precisar que, debido a la velocidad con la que se genera información sobre COVID-19 y el desfase entre la publicación de los artículos científicos y su indización en bases de datos, es posible que algunos estudios publicados no hayan podido ser identificados en versiones previas del documento. Por ello, para la búsqueda de nueva evidencia, no se consideró restricciones respecto a la fecha de publicación de los documentos. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática en MEDLINE a través de PubMed, en Cochrane Library, LILACS y en los repositorios de preimpresiones de publicaciones científicas medRxiv (medrxiv.org) y bioRxiv (bioRxiv.org). Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de instituciones líderes en salud e investigación como la Organización Mundial de la Salud (OMS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), sociedad de especialistas internacionales, entre otras. Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo relacionados al tema en las páginas web de registros de estudios clínicos del National Institutes of Health de los Estados Unidos (NIH) (www.clinicaltrials.gov), OMS (http://apps.who.int/trialsearch) y el registro de ensayos clínicos de China (http://www.chictr.org.cn). Para finalizar, se revisaron las referencias bibliográficas de los estudios previamente seleccionados; con la finalidad de encontrar documentos de relevancia para la presente revisión. A la fecha, no se dispone de ensayos clínicos que evalúen la eficacia y seguridad de los anticoagulantes en pacientes con COVID-19. Para este rporte breve, se identificaron 09 nuevos documentos (06 estudios observacionales [incluyendo una prepublicación] y 03 guías de práctica clínica) sobre el uso de anticoagulantes parenterales en el tratamiento o profilaxis de pacientes con COVID-19. Adicionalmente, en la página web del NIH (www.clinicaltrials.gov) se identificó un nuevo registro sobre un ensayo clínico fase III (respecto a los reportados anteriormente en versiones previas de este documento) que a la fecha viene reclutando participantes. El objetivo de este ensayo clínico es evaluar el empleo de rivaroxaban, comparado con heparina de bajo peso molecular (HBPM), en pacientes con presentación grave de COVID-19 (registrado el 04 de junio de 2020). ANÁLISIS: A la fecha 26 de junio, no existe evidencia publicada en bases de datos internacionales generada a partir de ensayos clínicos aleatorizados que permitan evaluar la eficacia y seguridad de los anticoagulantes para la profilaxis o el tratamiento de pacientes con COVID-19. Desde la última versión de este reporte breve, se han publicado seis estudios observacionales retrospectivos (uno de ellos es una preimpresión) sobre el uso terapéutico o profiláctico de los anticoagulantes en pacientes con COVID-19. Respecto a lo reportado en estos estudios, los resultados son contradictorios sobre el beneficio del uso de anticoagulantes en la reducción de muertes o formas graves de COVID-19 con el empleo. Además, se observa una alta incidencia de eventos trombóticos a pesar de uso de profilaxis antitrombótica. Dada su naturaleza retrospectiva, estos estudios presentan limitaciones metodológicas que limitan concluir el efecto de los anticoagulantes en la población de interés (pacientes con COVID-19). CONCLUSIONES (VERSIÓN 26 DE JUNIO DE 2020): A la fecha 26 de junio de 2020, no se dispone de evidencia científica generada en ensayos clínicos aleatorizados sobre la eficacia y seguridad de la anticoagulación parenteral en pacientes con COVID-19. La evidencia disponible a la actualidad en torno al uso de anticoagulantes parenterales en pacientes con COVID-19 proviene únicamente de estudios observacionales retrospectivos que presentan diversas limitaciones metodológicas, lo que no permite una evaluación objetiva de la eficacia y seguridad de los anticoagulantes en pacientes con COVID-19, así como resultados contradictorios respecto a su potencial beneficio. Las recomendaciones realizadas en las GPC identificadas se sustentan principalmente en estudios realizados en población de pacientes hospitalizados en general y no en pacientes con COVID-19. Con ello, en base a lo descrito, la evidencia disponible hasta la fecha (26 de junio), las limitaciones metodológicas de los estudios observacionales retrospectivos disponibles a la actualidad, así como la falta de evidencia generada a partir de ensayos clínicos aleatorizados sobre la eficacia y seguridad de anticoagulantes en pacientes con COVID19, el IETSI mantiene la conclusión señalada en la versión previa de este documento, la que señala que no es posible justificar una recomendación a favor del uso de anticoagulantes en pacientes con COVID-19. Es menester permanecer atentos a los resultados de los ensayos clínicos actualmente en curso.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 22 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 22, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 13 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 19 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 19, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 19 artigos e 17 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 14 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 14, 2020

Essa é uma produção do Departamento de Ciência e Tecnologia (Decit) da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) do Ministério da Saúde (Decit/SCTIE/MS), que tem como missão promover a ciência e tecnologia e o uso de evidências científicas para a tomada de decisão do SUS, tendo como principal atribuição o incentivo ao desenvolvimento de pesquisas em saúde no Brasil, de modo a direcionar os investimentos realizados em pesquisa pelo Governo Federal às necessidades de saúde pública. Informar sobre as principais evidências científicas descritas na literatura internacional sobre tratamento farmacológico para a COVID-19. Além de resumir cada estudo identificado, o informe apresenta também uma avaliação da qualidade metodológica e a quantidade de artigos publicados, de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, entre outros). Foram encontrados 15 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 13 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 13, 2020

Essa é uma produção do Departamento de Ciência e Tecnologia (Decit) da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) do Ministério da Saúde (Decit/SCTIE/MS), que tem como missão promover a ciência e tecnologia e o uso de evidências científicas para a tomada de decisão do SUS, tendo como principal atribuição o incentivo ao desenvolvimento de pesquisas em saúde no Brasil, de modo a direcionar os investimentos realizados em pesquisa pelo Governo Federal às necessidades de saúde pública. Informar sobre as principais evidências científicas descritas na literatura internacional sobre tratamento farmacológico para a COVID-19. Além de resumir cada estudo identificado, o informe apresenta também uma avaliação da qualidade metodológica e a quantidade de artigos publicados, de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, entre outros). Foram encontrados 15 artigos e 10 protocolos.

Heparinas para infecção por SARS-CoV-2 (COVID-19): revisão sistemática rápida / Heparins for SARS-CoV-2 infection (COVID-19): rapid systematic review

CONTEXTO: A heparina tem mostrado propriedades antiinflamatórias ao reduzir a liberação e a atividade biológica da interleucina 6 (IL-6). OBJETIVOS: Identificar, avaliar sistematicamente e sumarizar as melhores evidências científicas disponíveis sobre os efeitos das heparinas no manejo de pacientes com infecção por SARS-CoV-2 (COVID-19). MÉTODOS: Revisão sistemática rápida (rapid review methodology), com busca realizada em 30 de abril de 2020. RESULTADOS: Após o processo de seleção, seis estudos foram identificados: dois estudos de coorte histórico e quatro ensaios clínicos randomizados em andamento. Os dois estudos de coorte eram heterogêneos, incluíram 491 adultos internados com infecção por SARS-CoV-2, que receberam ou não heparina em doses e por durações variadas, em adição ao tratamento de suporte (com ou sem antiviral). O risco de viés destes estudos foi considerado crítico. Os achados sugeriram que o uso de heparina parece (a) reduzir os níveis de dímero D e IL-6, (b) aumentar a concentração de linfócitos e (c) não alterar o tempo de internação hospitalar e a mortalidade. CONCLUSÃO: Considerando a limitação metodológica destes estudos e a imprecisão dos resultados, nenhuma estimativa sobre a eficácia e a segurança da heparina pode ser assumida. Espera-se que os resultados dos ensaios clínicos randomizados em andamento, envolvendo pelo menos 1.100 participantes, possam reduzir esta incerteza para orientar a tomada de decisão.(AU)

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada entre 24 e 26 de abril de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted between April 24 and 26, 2020

Essa é uma produção do Departamento de Ciência e Tecnologia (Decit) da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) do Ministério da Saúde (Decit/SCTIE/MS), que tem como missão promover a ciência e tecnologia e o uso de evidências científicas para a tomada de decisão do SUS, tendo como principal atribuição o incentivo ao desenvolvimento de pesquisas em saúde no Brasil, de modo a direcionar os investimentos realizados em pesquisa pelo Governo Federal às necessidades de saúde pública. Informar sobre as principais evidências científicas descritas na literatura internacional sobre tratamento farmacológico para a COVID-19. Além de resumir cada estudo identificado, o informe apresenta também uma avaliação da qualidade metodológica e a quantidade de artigos publicados, de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, entre outros). Foram encontrados 25 artigos e 47 protocolos.

Diagnóstico y tratamiento de las trombofilias en edad fértil / Diagnosis and treatment of thrombophilias of childbearing age

INTRODUCCIÓN: El embarazo se caracteriza por ser un estado protrombótico, con aumento del potencial procoagulante, disminución de la actividad anticoagulante y de la actividad fibrinolítica. A esto se le suma la estasis venosa de miembros inferiores por compresión del útero sobre los grandes vasos venosos pelvianos, aumento de la capacitancia venosa, aumento de la resistencia a la insulina y del perfil lipídico protrombótico. Existe asociación entre la trombofilia y la ocurrencia de trombosis venosa profunda. Adicionalmente, las trombofilias tanto hereditarias como adquiridas se han asociado a resultados adversos en los embarazos, tales como abortos espontáneos, muerte fetal tardía, preeclampsia, restricción en el crecimiento intrauterino (RCIU) y desprendimento placentario. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizó una búsqueda no sistemática de la evidencia para responder a los interrogantes clínicos. Los sitios de búsqueda incluyeron bases de datos electrónicas (PUBMED, Cochrane library, TripDatabase, Epistemonikos), Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, organismos elaboradores de Guías de Práctica Clínica y sumários electrónicos de alta calidad. Se recuperó adicionalmente información relevante proveniente de las citas de los trabajos encontrados mediante la estrategia inicial. Se utilizaron como criterios de inclusión estudios de investigación secundarios (Guías de Práctica Clínica y Consensos de Sociedades Científicas, Revisiones Sistemáticas, Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias) que analizaran información sobre métodos diagnósticos y/o tratamiento de las trombofilias; complicaciones obstétricas y maternas tanto de la patología como de su tratamiento. RESULTADOS: Se seleccionaron 10 estudios considerados pertinentes. CONCLUSIONES: Existe evidencia escasa sobre cuatro puntos relevantes: si la presencia de trombofilias hereditarias y/o adquiridas se asocia con resultados adversos en los embarazos, qué subgrupo de pacientes es el que se puede beneficiar con la realización de pruebas de diagnóstico, si el tratamiento anticoagulante que se indica a partir de este diagnóstico mejora los resultados en salud de los embarazos; y si el tratamiento anticoagulante es razonablemente seguro para su indicación en las mujeres que reciban el diagnóstico de trombofilias. Estas preguntas no quedan respondidas con suficiente confianza a partir de este informe ultrarrápido, en donde no fue posible realizar una búsqueda exhaustiva ni sistemática de evidencia. Por otro lado, la calidad de la evidencia no fue evaluada de manera formal debido a la necesidad de una respuesta en un lapso breve de tiempo. Sin embargo se puede afirmar que, por el diseño de los estudios incluidos, es para la mayoría de los casos, baja. El punto en el que más coincidencia se encuentra es que las pruebas diagnósticas deben ser limitadas a un grupo seleccionado de pacientes (historia personal de aborto recurrente, de eventos tromboembólicos, o historia familiar de primer grado), y no deben ser solicitadas de rutina a mujeres en edad fértil, ni a mujeres con un antecedente de aborto, ni a mujeres que tengan hasta dos intentos de fertilización asistida fallidos. Y aún en estos grupos seleccionados el tratamiento posterior con anticoagulación se encuentra cuestionado. En caso de trombofilias hereditarias, el tratamiento con heparina de bajo peso molecular no mostró mejorar la tasa de nacidos vivos en comparación com pacientes que no recibieron HBPM. En cambio en el caso de Sindrome antifosfolipídico los estudios sí mostraron mejores resultados en cuanto a tasa de nacidos vivos em mujeres que recibieron HBPM en comparación con las que no lo recibieron. Todos los estudios en los que se basa este efecto fueron de bajo número de participantes, por los que estos datos deben interpretarse con cautela. Sobre cuáles son los estudios que deberían solicitarse, no se observa concordancia entre los hallados en las recomendaciones nacionales e internacionales y los propuestos en el artículo 6 del proyecto de ley recibido. Se efectuó una búsqueda sobre cada uno de los métodos mencionados en el artículo 6. Para ninguno de ellos se encontró recomendación a favor de incluirlos. La mayoría de los trabajos incluidos coincide en recomendar como pruebas diagnósticas al factor V de Leiden y a la mutación del gen de la protrombina em caso de trombofilias hereditarias; y a los anticuerpos antifosfolipídicos en el caso de trombofilias adquiridas. Debido a la relevancia de este tema en relación a su impacto en el sistema de salud, a que existen estudios heterogéneos con resultados contradictorios, y a que la evidencia es de calidad incierta, se recomienda complementar esta revisión rápida con la elaboración de Recomendaciones basadas en evidencia, a través de um Informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria y/o una Guía de Práctica Clínica, que incluyan la valoración de la calidad de la evidencia existente y sínteses cuantitativa de los datos hallados.

Nadroparina em pacientes com tromboembolia pulmonar de repetição / Nadroparin in patients with recurrent pulmonary thromboembolism

O objetivo é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente sobre a eficácia e a segurança da nadroparina em pacientes com tromboembolia pulmonar de repetição, visando à redução da reincidência dos eventos tromboembólicos, sangramentos e demais eventos adversos. A tromboembolia pulmonar (TEP) e a trombose venosa profunda (TVP) constituem o tromboembolismo venoso (TEV), doença silenciosa potencialmente fatal. Ambas constituem processos patológicos freqüentes que podem afetar tanto pessoas sãs quanto aquelas que se submeteram a processos cirúrgicos ou médicos invasivos. Podem se manifestar de modo isolado ou em conjunto e, em regra, os sintomas são inespecíficos; muitas vezes, a primeira manifestação já leva ao óbito. Ou então, manifestam-se de forma aguda fazendo com que o doente procure atenção médica. A embolia pulmonar comumente tem início súbito, apresentando-se com dispnéia, dor pleural, tosse, hemoptise ou choque, na ausência de outras causas. Em regra, os sintomas ocorrem de forma aguda e levam o paciente a procurar atendimento médico. Podem ser classificados em três grupos: dispnéia isolada; dor pleurítica e hemoptise; e colapso circulatório. A gravidade depende da magnitude da embolia e da condição cardiorrespiratória prévia. Nadroparina é uma heparina de baixo peso molecular com propriedades anticoagulantes, registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) com o nome comercial de Fraxiparina®, na forma farmacêutica de solução injetável para uso subcutâneo e com apresentação de seringas preenchidas com 0,3 mL de solução equivalente a 2850 UI anti-Xa em cartuchos contendo 10 seringas ou 0,6 mL de solução equivalente a 5700 UI anti-Xa em cartuchos contendo 5 seringas.A Fraxiparina® é indicada para profilaxia de doenças tromboembólicas, tais como \r\naquelas associadas à cirurgia em geral ou ortopédica e em pacientes clínicos de alto risco (insuficiência respiratória e/ou infecção respiratória e/ou insuficiência cardíaca) hospitalizados em unidade de tratamento intensivo; tratamento de doenças tromboembólicas; prevenção de coagulação durante a hemodiálise; \r\ntratamento de angina instável e infarto do miocárdio não-Q. O presente relatório demonstrou que não existem evidências científicas robustas a respeito da tecnologia avaliada para o tratamento de TEP. Uma parcela da \r\nliteratura sobre a condição clínica traz os resultados das HBPM de forma agrupada, nesses casos, em regra, o comparador é HNF. Os membros da CONITEC presentes na 19ª reunião do plenário realizada nos dias 04/09/2013 e 05/09/2013 apreciaram a proposta de incorporação da nadroparina em pacientes com\r\ntromboembolia pulmonar de repetição e, decidiram, por unanimidade, pela não incorporação do medicamento.

CoaguChek no monitoramento do INR em pacientes recebendo tratamento com varfarina / CoaguChek on monitoring INR in patients receiving warfarin

A principal indicação apontada pela demandante para o uso do CoaguChek XS é em especial aos pacientes com Fibrilação Atrial (FA) crônica, cuja terapia anti-trombótica se estabeleceu como parte importante do tratamento. Pacientes de alto risco para fenômenos tromboembólicos, frequentemente, também são os que têm maiores chances de apresentar eventos hemorrágicos como efeito adverso da terapia anti-trombótica. Embora o risco de sangramento seja significantemente menor que a proteção conferida pelo tratamento, os pacientes que mais se beneficiam desse tratamento acabam ficando menos protegidos quando o risco de hemorragia é superestimado. Os antagonistas da vitamina K como a varfarina, embora sejam medicamentos úteis devem ser administrados com cuidado, pois fazem parte de um grupo de medicamentos que tem janela terapêutica estreita, o que quer dizer que a dose terapêutica é muito próxima da dose potencialmente letal. Nesse caso o medicamento está relacionado ao risco de aumento em eventos hemorrágicos associados à anticoagulação. O objetivo principal desta terapia, e também seu maior desafio, é manter os níveis de anticoagulação ideais para prevenção de eventos tromboembólicos sem aumentar o risco de hemorragias. O risco de ambos está relacionado com o tempo durante o qual os pacientes permanecem fora da faixa terapêutica de anticoagulação determinada através de exames laboratoriais para aferição do Tempo de Protrombina (PT) e o International Normalized Ratio (INR) ou Relação Normalizada Internacional (RNI). Desta forma, o objetivo da anticoagulação é atingir a intensidade capaz de minimizar efetivamente os riscos de tromboembolismo sem impacto significativo nas taxas de hemorragia. Essa intensidade é alcançada com o nível de RNI entre 2,0 e 3,0. Um dos principais fatores para o sucesso terapêutico de pacientes em tratamento com a varfarina e consequente redução dos riscos associados a ela é o monitoramento frequente de RNI e a própria disciplina do paciente. O padrão-ouro para o monitoramento ambulatorial de RNI em pacientes em terapia anticoagulante é a análise laboratorial realizada com coagulômetros (ou analisadores de coagulação) a partir da amostra do sangue venoso do paciente. Os estudos citados neste relatório demonstram que o método de monitoramento da coagulação com aparelho POC pode ser seguro e efetivo em relação ao exame laboratorial para níveis de RNI que não excedam 3,5. Entretanto, é importante salientar que os resultados positivos obtidos em relação à redução de eventos tromboembólicos, hemorrágicos e óbitos, podem não estar relacionados diretamente ao tipo de monitoramento, mas sim ao fato dos pacientes selecionados para o método de automonitoramento (PST/PSM), utilizando o CoaguChek XS, terem recebido toda uma capacitação e preparação educacional que os tornaram mais preparados para lidar com a situação, além de contarem com um suporte mais próximo da equipe terapêutica. As Diretrizes Internacionais para tratamento de FA ressaltam a necessidade de treinamento e educação prévia para estes pacientes selecionados.Diante destes aspectos, o cálculo sobre o impacto orçamentário no SUS são de difícil previsibilidade, pois uma vez incorporada a tecnologia, haveria a necessidade de incorporação simultânea de procedimentos de acompanhamento, educação e capacitação dos pacientes selecionáveis ao automonitoramento (PST/PSM) para assegurar que os resultados demonstrados nos estudos fossem efetivamente alcançados na prática. Sem esse processo de capacitação, há o risco de um aumento significativo nos exames realizados pelo próprio paciente que os realizará subjetivamente conforme seu desejo e sua percepção, sem contar eventuais desperdícios inerentes a esse tipo de exame. A quantidade de exames indicada pela demandante (12 exames/ano) também está muito abaixo do normalmente utilizado nos estudos (24 a 52 exames/ano), ou seja, a incorporação das tiras de teste, realizando o mesmo número de exames que normalmente já é feito com o equipamento laboratorial, pode ser inócua para o SUS do ponto de vista dos resultados. A proposta apresentada pela empresa demandante tem características de um modelo de negócio de comodato, onde o Ministério da Saúde deve arcar com a compra do insumo e o fabricante disponibiliza "gratuitamente" os meios (no caso o monitor CoaguChek XS) para que esse insumo seja efetivamente utilizado e consumido. Como todo modelo de comodato, o preço pelo uso, manutenção, depreciação e substituição do equipamento está embutido no preço dos insumos. Os membros da CONITEC presentes na 8ª reunião do plenário do dia 06/09/2012, por unanimidade, ratificaram a decisão de não recomendar a incorporação do CoaguChek® XS no monitoramento do INR em pacientes recebendo tratamento com varfarina. A Portaria SCTIE-MS N.º 47, de 23 de novembro de 2012 - Torna pública a decisão de não incorporar o CoaguChek® XS no monitoramento do INR em pacientes recebendo tratamento com varfarina no Sistema Único de Saúde (SUS).